Hagio là một người hâm mộ các tác phẩm khoa học viễn tưởng, Isaac Asimov, Arthur C. Clarke và Robert Heinlein là ba người có tầm ảnh hưởng đến công việc sau này của bà.[4] Bà đã chuyển nhiều tác phẩm ngắn của Ray Bradbury sang dạng manga, điển hình như R is for Rocket.[5] Bà hoạt động sự nghiệp của mình ở tuổi 20, bắt đầu với câu chuyện ngắn "Lulu to Mimi" trên tạp chí Nakayoshi.[6] Tạp chí Nakayoshi của nhà xuất bản Kodansha muốn nhận những tác phẩm "tươi sáng và sống động", nhưng họ từ chối tác phẩm của Hagio, đối thủ của Kodansha là Shogakukan đã tiếp nhận bà.[4] Takemiya Keiko đã giới thiệu Hagio với một biên tập viên của ông là Yamamoto Junya, người đã giúp bà biên tập các truyện tranh lại.[7] Khi bắt đầu vẽ truyện, bà đã cắt những tờ giấy có khổ lớn thành cỡ B4, bút G-Pen và Maru-Pen là hai loại bút bà vẫn dùng. Ngoài ra bà còn sử dụng mực Tàu, nhưng hiện giờ chuyển sang bút Copic. Sau đó, Shogakukan Publishing chấp nhận sản xuất một loạt truyện ngắn của Hagio trên các tạp chí. Hai năm sau khi ra mắt, bà đã xuất bản Juichigatsu no Gimunajiumu (11月のギムナジウム), một câu chuyện ngắn đề cập đến mối tình giữa hai chàng trai tại trường nội trú. Câu chuyện là một phần trong phong trào tiên phong shōnen-ai lúc bấy giờ của các nữ họa sĩ, đây là một thể loại truyện dành cho các nữ giới khi thích thú với tình yêu giữa những cậu trai trẻ. Năm 1974, bà đã phát triển câu chuyện này dài hơn thành Thomas no Shinzou. Hagio được trao giải Shogakukan Manga Award năm 1976 cho tác phẩm khoa học viễn tưởng Juichinin Iru! của bà và câu chuyện sử thi Poe no Ichizoku.[8] Vào giữa những năm 1980, Hagio đã viết tác phẩm dài đầu tiên của bà là Marginal.[9][10] Trước khi viết Iguana Girl năm 1991, Hagio đã không đặt các tác phẩm của bà ở thời kỳ truyện tranh đương đại Nhật Bản.[11] Bà có một vai diễn xuất trong bộ phim Domomata no Shi năm 2008.[12] Vào ngày 11 tháng 6 năm 2009, một bữa tiệc đã được tổ chức để vinh danh Moto Hagio cho sự nghiệp họa sĩ 40 năm, xấp xỉ có 200 người tham dự.[13] Năm 2011, Đại học Nghệ thuật và Thiết kế Joshibi đã bổ nhiệm bà làm một giáo sư.[14]